3月19日发表在《柳叶刀神经病学》（LancetNeurology）杂志上的新研究发现，一种名为甘特利尤单抗（gantenerumab）的药物能够显著去除大脑中的黏性β淀粉样蛋白斑块，使得遗传性阿尔茨海默病的发病时间推迟数年甚至更多，脑部病变速度减缓。

这几乎是此类药物研究以来发布的最好数据了，但该研究因为样本数量过少且没有对照组，无法通过FDA测试上市而失去了经费支持，目前面临停摆的状态。

长达数十年的研究终于结果

在上世纪80年代，通过对阿尔茨海默病患者尸检，研究人员发现他们的大脑被β淀粉样蛋白构成的黏性斑块和一种叫作tau的蛋白质构成的毒性纤维缠结堵塞。他们推测，从大脑中去除这些蛋白质可能会延缓甚至逆转疾病。长期以来，科学家们将研究重点放在β-淀粉样蛋白上，试图通过识别和抑制这种“有害蛋白”的堆积来治疗阿尔茨海默病。

周三发表的研究报告来自一个叫显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN）的研究工作，测试的药物是gantenerumab。在涉及1800多名早期阿尔茨海默病患者的后期临床试验中，参与者被随机分配服用gantenerumab、另一种名为solanezumab的淀粉样蛋白降低药物或安慰剂。该研究从2012年底持续到2019年初。在该研究结束时，研究人员发现，相比安慰剂，solanezumab没有什么作用，而gantenerumab则显示出了效果。

于是在第二阶段，研究人员允许完成第一阶段研究的参与者增加剂量继续服用gantenerumab三年。该研究扩展在7个国家的18个临床试验地点进行。周三发布的研究报告中指出，其中所有继续接受治疗的参与者（73名）都知道他们正在服用这种药物。2023年，该药物的申办方罗氏认为研究结果令人失望，判断其不太可能获得FDA批准，停止了gantenerumab的开发。

与此同时，两种类似的药物——lecanemab（Leqembi）和donanemab（Kisunla）——确实达到了美国食品和药物管理局的规定，并被批准用于治疗症状轻微的阿尔茨海默病患者。这些药物依然是充满争议的，因为这两种药物都很昂贵，可能会导致脑肿胀的副作用，并且在临床试验中，与安慰剂相比，症状的进展仅仅延迟了数月。这种性价比不高的好处，意味着一些医生和患者会回避使用它们。

DIAN项目组不想放弃希望，保留了22名认知正常或只有轻微症状的成员，并且他们处于估计发病年龄（参考家庭成员发病年龄）前15年到10年的时间窗口内，加大剂量继续服用该药物。

该研究的作者、圣路易斯华盛顿大学神经学教授埃里克·麦克戴德博士认为，如果人们能够尽早开始治疗并坚持足够的时间，它可以阻止疾病的发展——也许可以推迟数年。“（这是）第一个表明症状进展可能会被明显延迟的数据。”麦克戴德说，“最初发作将会被延迟数年。在那些症状轻微的个体中，进展速度也降低了，甚至降低了大约一半。”

相比较其他降低淀粉样蛋白生物制剂，同样从无症状开始测试的参与者，该研究拥有大脑正常运行时间最长的数据记录。

成功样本叫自己“X战警”

DIAN项目的研究参与者喜欢叫自己“X战警”。“因为我们是变种人，试图从阿尔茨海默病中拯救世界，”丹佛的MartyReiswig说，他自2010年以来一直参与这项试验。

他们获得了FDA的许可，可以尽可能长时间地持续使用该药物。如果拨款没能通过，项目被停止，根据相关规定，他们将不能再使用gantenerumab药物，他们就只能改用其姊妹药lecanemab。

Sue是德克萨斯州的研究参与者，自2012年以来一直在使用gantenerumab生物制剂。她自己和其他五个兄弟姐妹中的三个被发现患有该基因突变，这几乎可以肯定他们会患上早发性阿尔茨海默病。一个兄弟接受了检测但没有发现，另一个兄弟不想接受检测但仍然没有症状。

当她在13年前开始参与这项研究时，她希望自己能为科学理解这种疾病作出贡献。她已经接受了40次MRI、30次PET扫描和十几次腰椎穿刺来收集她的脊髓液。测试表明她的大脑和思维都正常。她每天都会在报纸拼写比赛中获得每日排名最高的“QueenBee”。

“我仍然觉得，从根本上说，我这样做，是为了帮助科学，但我这在做的这件事，它正在帮助我，”她说，“我真的觉得是这样。”Sue认为，这些药物起码已经把她的第一次症状时间推迟了大约四年。她的两个兄弟和一个姐姐在57岁左右出现症状。61岁的Sue是她兄弟姐妹中最小的一个，但还没有出现症状。

“我很好。我完全没事，”Sue说，她希望隐藏姓氏以保护其他可能有突变的家庭成员。她的兄弟们在出现症状后也加入了测试，开始服用药物，但效果没有她的好。

在看到她的兄弟们开始出现症状后，她与一位财务规划师合作，尽可能多地存钱，并计划提前退休。今天，她仍然在做兼职的工作。

Reiswig和父亲

Reiswig和他的许多家庭成员一样，携带一种叫作“早老素2”的基因突变，这会导致他的大脑过度产生淀粉样斑块。他携带突变基因的亲戚在47至50岁之间开始出现阿尔茨海默病症状。Reiswig今年46岁。“我正盯着枪管，”他说。

他的父亲也参与了观察组的测试，但没有进行药物试验，因为他认为自己病得太重，无法获得任何好处。他于2019年死于阿尔茨海默氏症，享年66岁。“这对我们家来说已经很老了，”Reiswig说。

多年来，Reiswig一直拒绝确定自己是否携带了突变，但他在2020年终于决定，接受检测。当他得知自己确实患有这种疾病时，“我打了枕头，哭得非常厉害，”Reiswig说，“这是有史以来最糟糕的一天。”

他和他的妻子决定照旧“忙于生活”，因为他不知道47岁后还会有多少美好的岁月。Reiswig最开始参加的是solanezumab组测试，然后在扩展阶段中改用gantenerumab。他还没有看到自己出现任何症状，但他也不知道他是否真的从这种药物中获得了好处。

面临停摆的希望

然而，这一带来希望的重大突破，可能马上要面临夭折的命运。

研究小组表示，美国国立卫生研究院审查该项目拨款的会议已被取消两次。只有经过审查的拨款才能被提交理事会决议。如果他们的拨款错过了5月份的理事会会议，那么这项自2008年以来一直在进行研究的项目，就会因资金用完而不得不停下来。

“这会让我们和参与者处于一个非常困难的境地，”麦克戴德说，患者可能会失去获得研究药物的机会，而如果人们不能继续服用这些药物，研究人员可能永远无法发现这种益处的持久性，或者无法回答诸如药物对谁效果最好的关键问题。麦克戴德说，特别是那些已经服用该药物超过八年的群体来说，这些研究样本的持续性数据，对于研究结果“绝对至关重要”。

一些没有参与这项研究的研究人员表示，尽管研究规模较小且没有安慰剂对照，数据是初步的，但仍然值得关注。也有一些人表示该研究结果缺乏说服力。“我认为没有明确的证据表明（它）正在起作用，”斯坦福大学神经学和神经科学教授迈克尔·格雷修斯博士说，他没有参与这项研究。

格雷修斯博士说，很难将这组继续服用gantenerumab的22人与观察性研究中的人进行比较，因为没有安慰剂对照组，这意味着扩展测试的参与者首先必须相对健康并且表现更好。“这些都是很有问题的数据，”格雷修斯说，论文中包含的生物标志物数据表明，随着研究人员增加药物剂量，他们能够从大脑中去除更多的淀粉样蛋白。但其他生物标志物数据不太清楚。例如，PET成像扫描显示，大脑中tau蛋白的数量没有太大差异，即使在延长治疗后也是如此。

格雷修斯博士认为，哪怕这些药物真的产生了影响，也只是一个极小的进步。“人们仍在进步。他们的进展比对照组慢。这已经带来希望。尽管这些数据有很多不确定性——或者可能是因为它带来了太多的不确定性——这是一个非常宝贵的研究群体。”格雷修斯博士表示，正因此，对这些样本继续研究更为重要。

“虽然这项研究不能最终证明阿尔茨海默病的发作可以延迟，并且使用了一种很难获得的药物，但其结果在科学上是带来希望的，”爱丁堡大学脑科学中心主任塔拉·斯皮尔斯-琼斯博士说。她没有参与这项研究。

14年来一直服用该药物的Reiswig说，如果由于缺乏资金而不得不停止这项研究，那将是毁灭性的。“就我个人而言，我对此感到恐惧。”他说，他和其他DIAN参与者将数十年的生命用于研究和开发治疗方法，然后被拒之门外。“老实说，这就像犯罪。我们离预防世界上最悲惨和最昂贵的疾病已经如此之近。”

充满争议的研究

目前，全球超过5000万人患有阿尔茨海默病，每3秒钟就有1人被诊断。随着人口老龄化，阿尔茨海默病的医疗支出和护理成本将持续攀升。但是关于这个病的治疗几乎毫无进展，关于病因的研究也充满争议。

除了基因突变说、免疫系统异常说，还有线粒体糖代谢异常说、慢性感染假说、脑部金属失衡理论等，所有的研究都需要持续多年的研究才能有结果。而病人却急需药物。

“（迄今为止）这些数据（DIAN）令人鼓舞，”南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所所长保罗·艾森博士没有参与DIAN研究。他之前用了四年多时间来测试solanezumab，却发现该药物没有任何益处。

他现在正在领导一项新的研究，在没有症状的患者中测试lecanemab。由于在疾病的这个阶段需要很长时间的治疗才能看到结果，因此他们要到2028年或2029年才能有结果。“还有很多工作要做，更多的重大研究正在进行中。”

不少科学家提出，不能只盯着大脑里的这些有毒蛋白，要消除他们可能还要从整体病理机制入手。在药物研究陷入泥潭数十年之际，关于消除有毒蛋白的药物研究经费也就岌岌可危。